根据疫情防控要求，生命中心本年度第一次PI学术交流会在2020年9月23日晚线上成功举办。来自清北两校70余名PI参加了本次交流活动。生命中心PI王一国主持了本次会议。

本次活动邀请到奋战在科研抗疫第一线的清华大学生命科学学院王新泉教授以及生命中心黄超兰教授分享他们的科研成果。

王新泉教授以 “Structural insights into the evolution, infection and inhibition of highly pathogenic human coronaviruses”为题，主要围绕SARS、MERS以及新发的SARS-CoV-2三种高致病性的冠状病毒，从冠状病毒的进化、感染以及中和抗体等三个方面进行了详细的介绍。21世纪以来，在全球公共卫生相关事件中，在不到20年的时间内，有3次新发传染病都是由冠状病毒引起的。冠状病毒作为一类单链的RNA病毒，因其高度的致病性以及广泛的传播性引起了全球的高度重视。这一类冠状病毒主要都是通过病毒表面的刺突蛋白(spike)与细胞上的受体蛋白结合进行实现病毒的入侵和感染。首先，王新泉教授针对冠状病毒的入侵进行了介绍。基于对SARS spike以及与ACE2复合物的结构研究，他们首次观察到spike上的受体结合结构域(RBD)存在高度的动态性，并且首次提出只有当RBD呈现“向上”的构象时，才可与受体ACE2结合。这个现象进一步在MERS以及SARS-CoV-2的spike研究中得到证实。王教授进一步基于MERS RBD与受体DPP4的复合物结构以及SARS-CoV-2 RBD与受体ACE2的复合物结构两个方面，从原子水平上对冠状病毒与受体ACE2的相互作用进行阐述。其次，王教授基于蝙蝠的冠状病毒HKU1以及猪的冠状病毒SADS的spike结构，对α和β属冠状病毒的进化关系进行了可能的推测；并基于与SARS-CoV-2亲缘关系相近的蝙蝠的冠状病毒RaTG13以及广西穿山甲的冠状病毒spike结构以及与受体ACE2的结合力进行比较，提出spike与受体的结合力的强弱以及RBD的构象状态对于冠状病毒的有效进化以及跨物种传播非常重要。最后，王新泉教授对靶向spike的中和抗体的表位以及中和机制进行了介绍，包括MERS的中和抗体以及SARS-Cov-2的中和抗体。在提问交流环节，中心PI赵明辉、唐淳、肖俊宇、王一国等就现在比较流行的D614G突变对spike的影响，spike上酶切位点的切割对病毒感染的影响以及设计广谱的抗冠状病毒的抗体等问题进行提问并深入讨论。

随后，黄超兰做了题为“Discovery of Multiple Signaling Roles of CD3ε by Targeted-IP-Multiplex-Light-Absolute-Quantitative Mass Spectrometry (TIMLAQ-MS)”的报告。她首先系统介绍了质谱的基本原理及其相关的科学问题，及包括生物标志物开发，单细胞蛋白质组学分析和精氨酸化修饰底物鉴定在内的前沿质谱技术在基础生物学和临床研究中的应用。之后详细介绍了课题组最新开发的“靶向免疫沉淀多通道轻绝对定量质谱”（TIMLAQ-MS)蛋白质组学方法及其在揭示CD3ε 多重信号转导功能中的重要作用。区别于此前已报道的蛋白组绝对定量手段AQUA或MARQUIS，TIMLAQ-MS巧妙地利用串联质量标签（TMT），设计将6个标准样品和4个分析样品混合起来作为内标，采用数据依赖采集（Data-dependent acquisition, DDA）结合平行反应监测（Parallel reaction monitoring, PRM）的方式获得抗原刺激下，TCR-CD3免疫沉淀复合物中不同酪氨酸位点的磷酸化/非磷酸化在不同时间点的绝对定量结果。TIMLAQ-MS成功绕过了以前的定量方法中通常使用的同位素重标记肽，既节约成本，又有效降低了方法的复杂性和数据采集误差，进一步提高了定量准确性，最终可完全实现在一次测量中对不同时间点全部ITAM磷酸化修饰的绝对定量，描绘TCR-CD3复合物的酪氨酸动态磷酸化修饰全貌。通过这一质谱方法，发现了CD3ε亚基的单磷酸化现象，并通过生物化学和生物物理手段验证了这一发现。随后又证实导致这一重要现象发生的主因为抑制激酶Csk，同时还发现CD3ε 的两个重要功能区BRS和PRS 也参与了单磷酸化的形成。基于这一全新功能，CD3ε被进一步加入现有的CAR-T组装中。研究结果表明，这种新型CAR的设计既能显著降低细胞因子的产生，又同时因为CD3ε招募了p85而显著增强了T细胞的持久性，有望使未来肿瘤的CAR-T细胞治疗得到更好的疗效。TIMLAQ-MS方法未来也能够被推广应用于目标蛋白的修饰动态研究中。该研究基于一个重要的基础生物学问题，到为解决问题开发一个新颖方法，得到了新发现，并深入探索其生物学功能，最后有望贡献在临床治疗上。黄超兰团队，联合中科院上海生化与细胞所许琛琦团队和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫团队，完美地演绎了不同交叉领域共同合作而产生的精彩结果，相关工作近期已被收录在Cell上。报告后，PI们对质谱为核心技术的组学方法的应用技术细节提出问题，进行了深入探讨。

虽然由于疫情原因，本次线上交流会PI们无法亲临现场进行学术交流，但是丝毫没有影响PI们的思想交流和碰撞。线上交流的形式，突破了空间和出行限制，学术讲座效率高，气氛也十分活跃，受到大家的热烈欢迎。

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